¿Qué es la epigenética?

La epigenética es el estudio de la capacidad de modular la actividad de los genes y que da información sobre la función génica y además ofrece una forma de actuar directamente sobre ellos. La metilación del ADN consiste en la introducción de un grupo metilo en la posición 5’ de la citosina del ADN.

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La metilación del ADN consiste en la introducción de un grupo metilo en la posición 5’ de la citosina del ADN.

Este proceso es uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados y es esencial para el correcto desarrollo de los organismos.
La metilación aberrante del ADN está asociada con la inestabilidad genómica y al correcto control de la expresión génica, que conduce al desarrollo de varias enfermedades (por ejemplo, cáncer, trastornos neurológicos, síndrome metabólico, etc). La metilación ocurre principalmente en los sitios CpG, que están infra-representados y desigualmente distribuidos a lo

largo del genoma humano, por lo que se encuentran en una baja proporción y ubicados principalmente en islotes CpGs. La metilación del ADN es catalizada por las metiltransferasas de ADN (DNMTs), que introducen el grupo metilo a partir de la molécula de S-adenosilmetionina. La DNMT1 es la enzima implicada principalmente en el mantenimiento de los patrones de metilación con cada replicación celular. En cambio, las DNMT3a y DNMT3b son las responsables de la metilación de novo.


Las histonas son una familia de proteínas involucradas en la compactación del ADN en unidades estructurales que reciben el nombre de nucleosomas.

Cada nucleosoma está compuesto de ADN enrollado alrededor de un octámero de histonas.
Cada octámero de histonas se compone de 2 proteínas histonas H2A, H2B, H3, y H4. A su vez, la cadena de nucleosomas se envuelve sobre sí misma formando una espiral de 30 nm, denominada solenoide, donde la histona H1 se une a la región conectora del ADN entre diferentes nucleosomas para mantener la estructura de la cromatina. Las histonas pueden ser modificadas químicamente por diferentes enzimas tanto en los extremos N-terminales, en el C-terminal y en los dominios internos. Estas modificaciones post-traduccionales (PTMs) son principalmente la acetilación,

metilación, fosforilación, aunque existen muchas otras. Estas PTMs conforman el "código de histonas" que puede cambiar el patrón de expresión de algunos genes al modificar la estructura de la cromatina, activando o silenciando estos genes.
Se postula que las alteraciones en los patrones de PTMs de histonas desregulan la compactación de la cromatina, que en última instancia conduce a la transformación oncogénica y el desarrollo de cáncer. Esta hipótesisi se basa en que se han encontrado patrones aberrantes de PTM histonas en un gran
número de tumores malignos humanos.

Bases de datos de modificaciones
postraduccionales de histonas

http://www.histonecode.com/            http://www.actrec.gov.in/histome/

 


Todas las histonas del core tienen distintas variantes que difieren en un número limitado de aminoácidos en su secuencia primaria.

Estas variantes están implicadas en la indexación del genoma, estableciendo de esta forma diferentes regiones génicas reguladoras mediante la activación o la represión de la transcripción.
Hake and Allis propusieron la hipótesis del “código de barras de las histonas” (originalmente descrita para las variantes de la histona H3). De acuerdo con esta hipótesis los genes pueden estar activados o silenciados en función de las PTMs asociadas a las variantes de histonas. Por ello, las variantes de histonas confieren un nuevo nivel de regulación de la expresión géni
ca que es dependiente de la línea celular y del tejido.

Un reciente estudio ha demostrado como mutaciones recurrentes en residuos críticos (K27M y G34R/G34V) en la variante de la histona H3.3 está presente en pacientes con glioblastoma multiforme, un tumor cerebral con mal pronóstico. Por eso, el análisis de mutaciones en las histonas y sus variantes es una herramienta muy potente para el pronóstico de muchas enfermedades puesto que mutaciones en las variantes de histonas pueden cambiar la función de estas proteínas. Además, mutaciones específicas en residuos de las histonas están asociadas a fenotipos específicos de algunas enfermedades.


El descubrimiento de los microARNs (miARNs) ha revolucionado la ciencia médica debido a sus posibles aplicaciones.

Se ha calculado que el número global de miARNs en el genoma humano puede estar alrededor de 1.500, aunque algunos estudios indican que este número podría ser mayor.
Los miRNAs son una clase de pequeños ARNs no codificantes de 19-23 nucleótidos que pueden reprimir la expresión génica, así como participar en otros mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN. Se estima que hasta un 30% de los genes de mamíferos están regulados por miARNs. Por ello, se están identificando perfiles de expresión específicos en varias enfermedades.

Una de las aplicaciones más prometedoras de los miARNs será la identificación de una firma que pueda servir como un biomarcador para el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Además, en los últimos cinco años la evidencia científica ha demostrado la implicación de miARNs en el desarrollo de muchos tipos de cáncer, por mecanismos relacionados con oncogenes o genes supresores de tumores.
La alta estabilidad de los miARNs en suero, plasma, orina, saliva y otros fluidos hacen estas moléculas adecuadas para su uso como biomarcadores en un laboratorio clínico

Bases de datos de miRNAs

 http://www.mirbase.org/